糖尿病性周围神经病理性疼痛的治疗药物知多少

近年来我国糖尿病患病率持续上升，糖尿病可以导致多种慢性并发症，其中糖尿病神经病变是糖尿病最为常见的慢性并发症，是糖尿病足溃疡的重要危险因素。部分患者会发展为糖尿病性周围神经病理性疼痛(DPNP)，也称之为痛性糖尿病周围神经病变。

DPNP最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，也可表现为单神经痛或臂丛、腰骶丛神经痛。可表现为灼痛、电击样痛、锐痛、酸痛、冷痛、瘙痒、诱发性疼痛。疼痛会严重影响病人的正常生理和精神状态，出现睡眠障碍、营养失调、运动受限、情感障碍等，从而降低生活质量和工作能力。

目前，药物镇痛是DPNP基本的治疗手段。指南推荐的主要药物包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺和去甲肾上腺素双通道再摄取抑制药物、抗惊厥药物、局部用药、盐酸曲马多和吗啡类镇痛药物等。以上药物虽被指南广泛推荐，但大部分在中国缺乏治疗DPNP的适应症。因此本文将重点介绍几个具有明确治疗DPNP适应症的药物。

钙离子通道调节剂是治疗DPNP的首选药物，其中加巴喷丁为第一代钙通道调节剂，普瑞巴林为第二代钙通道调节剂。然而前两代在中国并未获批用于治疗DPNP。美洛加巴林是第三代钙离子通道调节剂，在2024年6月被批准用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛。

美洛加巴林作用于钙离子通道的α2δ亚基，与钙离子通道α2δ亚基亲和力高。其中与α2δ-1亚基（更多与镇痛作用相关）解离慢，与α2δ-2亚基（更多与中枢不良反应相关）解离快。这种创新性的作用机制使其镇痛更有效、持久，且中枢性不良反应的发生率低。

美洛加巴林的使用需要滴定（即小剂量开始，逐渐增加剂量）。初始口服剂量为每次5mg、每日两次，间隔至少1 周后，每次用药剂量增加5mg，直至增加至每次15mg、每日两次维持。如不良反应不能耐受，可减少剂量至每次10mg、每日两次维持。

美洛加巴林的不良反应主要包括嗜睡、头晕、眩晕、外周水肿和体重增加、肝脏疾病。

图1：美洛加巴林的作用机制图

克利加巴林是国内首个获批DPNP适应症的药物（2024年5月获批），也是全球首个无需滴定的第三代钙离子通道调节剂。适应症包括成人糖尿病性周围神经病理性疼痛、带状疱疹后神经痛。

克利加巴林具有创新并三环笼状结构，增加了分子刚性，大幅提高了对钙离子通道α2δ亚基的结合力。该结构增加了生物利用度及中枢安全性，低剂量即可达到有效治疗浓度，因此无需滴定。治疗DPNP的推荐剂量为每日20mg，每日2次。

克利加巴林的不良反应主要包括嗜睡、头晕、乏力、外周水肿和体重增加。

美洛加巴林与克利加巴林同属第三代钙离子通道调节剂，两者的区别见表1。

表1：克利加巴林与美洛加巴林的比较

在中医理论里，糖尿病被称为消渴病，是由于先天禀赋不足，复因情志失调、饮食不节等原因所导致的以阴虚燥热为基本病机，以多尿、多饮、多食、乏力、消瘦，或尿有甜味为典型临床表现的一种疾病。“瘀血阻络”贯穿糖尿病慢性并发症的始终，因此防治糖尿病慢性并发症的重要治则是“活血通络、祛瘀生新”。木丹颗粒益气活血，通络止痛。可用于治疗糖尿病性周围神经病变属气虚络阻证，临床表现为四肢末梢及躯干部麻木、疼痛及感觉异常；或见肌肤甲错、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懒言、自汗等。木丹颗粒是中国首创明确治疗糖尿病周围神经病变的现代专利中药，专门解决糖尿病引起的手脚麻、凉、痛、烧。

木丹颗粒的组方中，黄芪为君药，可补脾胃之元气‚使气旺血行‚祛瘀而不伤正。延胡索和三七为臣药，可行气止痛，活血化瘀。赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤等为佐使，能活血化瘀，舒筋通络。全方君臣佐使，达到益气活血，通络止痛的作用。

木丹颗粒适用于血糖得到有效控制（空腹血糖≤8mmol/L、餐后2小时血糖≤11mmol/L）的糖尿病性周围神经病变患者。需定期监测血糖、糖化血红蛋白。

木丹颗粒的不良反应偶见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，偶见皮疹或转氨酶升高。

以上三个药物均具有明确治疗DPNP的适应症，具体的应用需结合临床实际情况。

参考文献：

作者：上海交通大学医学院附属第六人民医院

药剂科、神经与遗传临床药学团队

周苗苗，卢进