肠道噬菌体：细菌世界的“隐形操控者”

肠道作为人体最大的消化器官，因其消化和发酵食物的功能特点，肠腔含有数目庞大的微生物群。在这个多元的微生态体系中，细菌是大众最为关注的对象。然而，科研人员发现，一群更微小的“隐形玩家”——肠道噬菌体（即感染细菌的病毒），正以独特的方式操控着肠道菌群的命运。噬菌体与细菌的互相作用，如同一场微观世界的“谍战”，深刻影响着人体的健康或疾病状态。

噬菌体是地球上最古老的生物之一，其数量在肠道中可达细菌的10倍，每克粪便中含量高达十亿至百亿。微生物学家Colin Hill团队2019年对人类肠道微生物组测序比对到4万个病毒基因片段，其中仅有241个是之前已知的病毒。提示肠道噬菌体仍然是微生物界一片未知的深海。噬菌体结构和遗传物质简单，却拥有极高的宿主特异性，单个噬菌体株通常只攻击特定菌株或特定菌种。这种特性使其成为天然靶向的“细菌调节器”和肠道菌群动态平衡的维持者。当某种细菌过度繁殖时，以其为宿主的噬菌体会迅速增殖，通过“裂解”细菌（侵入后释放子代病毒，导致细菌破裂死亡）控制其数量，防止单一菌过度扩增垄断肠道资源。当疾病状态下，细菌的扩增超出自身调节范围后，则有赖于外在干预手段。

肠道噬菌体还能够作为基因水平转移的媒介。部分温和噬菌体（溶原性噬菌体）会将自身DNA整合到细菌基因组中，悄无声息地潜伏。这些基因可能赋予细菌新的功能（如抗生素耐药性、毒素产生能力），甚至改变细菌的致病性。

面对噬菌体的精准打击，细菌并非被动挨打，而是演化出多种防御机制：

吸附是噬菌体感染细菌的第一步，细菌通过下调或修饰细胞壁上被噬菌体识别的受体，或者分泌特定物质阻止噬菌体与细菌接触，能够抵御噬菌体对细菌的吸附。

细菌利用这段“分子记忆”记录曾感染过的噬菌体基因片段，下次遭遇时可直接剪切其DNA，堪称细菌的“免疫系统”。

可识别并切割噬菌体的特定DNA序列。

抑制噬菌体复制周期的各个环节，往往同时导致宿主细胞的死亡，从而使其余未受感染的细菌逃脱噬菌体感染。  

面对细菌的对抗策略，噬菌体并没有坐以待毙，而是通过快速突变受体结合蛋白，逃逸细菌防御系统的识别，多方面对抗吸附抑制、CRISPR-Cas系统和流产感染系统。这种军备竞赛推动了两者的协同进化。

噬菌体通过调控细菌组成，间接影响宿主的代谢（如短链脂肪酸合成）、免疫发育（如调节T细胞活性）。例如，肥胖人群的肠道噬菌体群落与瘦人显著不同，提示其可能通过靶向裂解特定细菌参与代谢调控。  

近年来，肠道噬菌体在炎症性肠病（IBD）、慢性肝病、糖尿病等疾病中的功能被广泛报道。以IBD为例，患者肠道中噬菌体组结构紊乱，丰度和多样性降低。将健康人的噬菌体移植给IBD患者后，引发乳杆菌属（Lactobacillus）前噬菌体的显著增加，伴随乳杆菌科（Lactobacillaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）丰度增高，菌群结构更接近健康状态。在感染性疾病中，噬菌体携带的毒力基因（如志贺毒素基因）可能通过侵染大肠杆菌等病原体，加重感染症状。  

针对耐药菌感染，科学家尝试用噬菌体精准清除病原菌（如肺炎克雷伯菌）的噬菌体疗法。相比抗生素，其优势在于不破坏共生菌群。目前已有临床试验探索其在克罗恩病、腹泻等疾病中的应用。

尽管肠道噬菌体的研究仍有较大空间，但已展现出巨大潜力。然而，超过99%的肠道噬菌体尚未被培养，功能难以解析；个体间肠道噬菌体差异大，需开发个性化调控策略。 随着宏基因组学和培养技术的进步，肠道噬菌体这片“隐秘的宇宙”终将揭开神秘面纱。或许在不远的未来，我们能够通过定制噬菌体鸡尾酒，重塑肠道生态，实现多种疾病的精准干预。  

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噬菌体吸附到细菌细胞壁的透射电镜图。（图片来源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Phage.jpg）

作者：上海市第十人民医院

陈倩